发布时间: 2017-02-16
作者：付文川 专利代理人
干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞（totipotent stem cell）、多能干细胞（pluripotent stem cell）和专能干细胞（unipotent stem cell）。
20世纪50年代，勒罗伊•史蒂文斯首次发现了畸胎瘤，是干细胞研究史的一个里程碑。随着细胞核移植等技术的发展，普通细胞也可重新逆转为具有全能分化能力的细胞。2006年，日本科学家山中伸弥仅通过四种细胞因子，即可将普通细胞逆转为干细胞，称为诱导多能干细胞（iPS细胞），是目前广泛使用的新的干细胞来源。
由于干细胞的分化潜能，其在器官修复，神经变性疾病、肿瘤和糖尿病等疾病的治疗中将具有广阔的应用前景。也正因为干细胞在医疗、美容等领域的巨大应用前景，各国都投入巨资进行研发，以期抢占技术制高点，并进而将其产业化，获取源源不断的利益。及时地将相关研究成果申报专利申请，是确保实现该利益的主要手段。
专利法及审查指南涉及干细胞的规定主要包括专利法第5条和审查指南第2部分第1章第3.1.2节和第10章第9.1.1.1节及9.1.1.2节。专利法第5条第1款规定，对于违反法律、社会公德或者妨碍公共利益的发明创造，不授予专利权。审查指南的上述章节具体规定了，人胚胎的工业或商业目的的应用不能被授予专利权，人类胚胎干细胞及其制备方法、处于各个形成和发育阶段的人体，包括人的生殖细胞、受精卵、胚胎及个体都属于专利法第5条第1款规定的不能授予专利权的发明。对于人类多能干细胞，如果其获得需要破坏人类胚胎，则涉及人胚胎的工业或商业目的的应用，不能被授予专利权。以下讨论涉及人胚胎干细胞的发明是否属于可授权主题。
一、使用人胚胎干细胞的发明是否是可授权主题
根据专利法第5条第1款的规定，所谓干细胞的伦理道德争议问题，实际上仅限于胚胎干细胞领域，问题的关键在于胚胎干细胞的获取过程。
在戈登和山中伸弥发明iPS之前，人们获取人类胚胎干细胞和多能干细胞只能依靠人类胚胎，即，获取胚胎干细胞需要在胚泡（Blastocyst）阶段破坏胚胎，以提取内细胞团。此步骤在许多支持生命团体认识看来，是对生命的破坏。相应地，iPS即不存在这个争议。
对于其实施涉及使用人胚胎干细胞的发明，那么是不是一定就不符合专利法第5条第1款的规定呢？笔者认为，答案是否定的。众所周知，在干细胞的几十年研究历史中，人们已经建立了许多人胚胎干细胞的永生化细胞系及其培养方法，即，本领域已存在大量的已建系的人胚胎干细胞系或人多能干细胞系。对于这样的已建系的人胚胎干细胞或人多能干细胞，虽然其最初获取时涉及破坏人胚胎，但不宜对其原材料的获得方式进行无限溯源，不宜追究世界上获得首例干细胞系的方式，这样既能限制人胚胎的滥用，又将允许利用的人胚胎干细胞系限于成熟且已商品化的品系，客观上既不过度限制科技发展，又不鼓励培育新的人胚胎干细胞系，符合当今中国的社会公德。这一点，复审决定书第42698号的相关判定（1）提供了有益的指导。因此，对于此类发明创造，申请人可以限定所使用的人类多能干细胞或人类胚胎干细胞为已建系的人类多能干细胞或人类胚胎干细胞，且限定已建系的人类多能干细胞或人类胚胎干细胞不包含直接分离自人类胚胎或胚泡的人类多能干细胞，即可规避专利法第5条第1款的规定。
二、体外培养人胚胎干细胞获得的聚集物是否是可授权主题
对于具有全能性的人胚胎干细胞、人多能干细胞或诱导多能干细胞，如果将其在体外进行培养形成聚集物，则在实质审查的时候，审查员有可能会认为，由于此类细胞具有发育的全能性，因此，形成的聚集物属于人胚胎。对于“人胚胎的工业或商业目的的应用”，通常认定其中的“人胚胎”是从受精卵开始到新生儿出生前任何阶段的胚胎形式，包括卵裂期、桑葚期、囊胚期、着床期、胚层分化期的胚胎等。然而，理解“人胚胎”时不应仅限于自然状态下的受精卵开始到新生儿出生前的形式，还应包括人工培养状态下的形式。
对此，笔者认为，此类细胞具有发育的全能性，仅是从其发育能力而言的，是一种潜能。这种潜能能否顺利实现，还要依赖于此类细胞所存在的培养环境。如果该培养环境跟自然发育的环境实质性上相同，各个阶段的培养物都能顺利发育直至获得健康的胎儿，才能将通过体外培养形成的聚集物称为人胚胎，否则就不能称之为人胚胎。对此，截至目前，干细胞领域的认知仍然是，既产生全部类型的细胞又将这些细胞组织为协调的形体模式的能力是人类有机体的决定性特点，所有的干细胞都缺少由卵细胞所提供的基本元素，并不能发育为胎儿，如果将这些细胞转移到子宫中，将产生肿瘤，而不是胎儿。在哺乳动物物种中，已经鉴定了超过五十种胚胎发育所需的母体起源的因子，这些因子由卵子独特的产生，而不能由干细胞甚至胚胎来制备。一旦细胞进入与受精卵类似的状态，它并不能产生胚胎存在所绝对必需的卵子特异性的成分（2）。现有技术已经反复证明，在实验室条件下和转移到宿主动物中时，干细胞的行为类似于肿瘤，而不是生物体。因此，“全能性的胚胎”和“多能的人类胚胎干细胞”的区别在于基因表达模式以及母体因子的存在，不可能从人类胚胎干细胞产生胚胎（3）。
由于在体外培养过程的某些阶段，所形成的聚集物能够分化为来自内胚层、中胚层和外胚层的个体形成所需要的所有细胞，实质审查时，审查员可能会认为这正表明所述聚集物属于人胚胎。对此，笔者认为，分化为所有三个胚层并不必然表明其是胚胎，而可能是畸胎瘤（4），而本领域技术人员并不认为畸胎瘤是胚胎。
由于截至目前，干细胞研究领域尚未彻底弄清楚胚胎发育所需的全部母体起源的因子，因此，笔者冒昧地认为，在现有的培养条件下培养人胚胎干细胞所获得的各个阶段的聚集物与正常的人胚胎发育过程的各个阶段的胚胎是存在显著差异的，并不能称为人胚胎，也就不违反专利法第5条第1款的规定。同时，即使随着技术的进步，人类能在体外完全模拟人胚胎的体内发育环境，也可以通过限定体外培养条件为不同于体内发育条件的条件来规避专利法第5条第1款的规定。
参考文献：
1、复审决定书第42698号。
2、Confusions About Totipotency: Stem Cells Are Not Embryos(http://www. thepublicdiscourse.com/2014/03/12361/)。
3、James A. Thomson et al., Science 282(6):1145-1147。
4、Yin-Lau Lee et al., Hum Reprod. 30(11):2614-26, 2015。
