发布时间: 2016-12-13
作者：王芝艳 专利代理人
去年12月6日，91岁高龄的美国前总统Jimmy Carter发表声明称，在使用了单抗药物pembrolizumab (Keytruda®)之后，此前已经转移至他大脑中的致命性黑素瘤消失了。Carter奇迹般的康复，使抗体药物市场再起风云。
然而，几乎每个重磅炸弹式的抗体药物，都难逃一段专利纠纷。这种情势下，获得一个有利且稳固的专利权或专利束显得尤为重要。对于常规抗体的结构，可参见下图：
对于该结构抗体，在结合抗原已知的情况下，撰写时可考虑采用以下层级：
1. 一种抗体或其抗原结合片段，其特异性结合抗原X的表位Y，并且所述表位包含序列SEQ ID NO.1。
2. 一种抗体或其抗原结合片段，其包含序列为SEQ ID NOs.2-4的CDR-L1、L2和L3和/或序列为SEQ IDNOs.5-7的CDR-H1、H2和H3。
3. 一种抗体或其抗原结合片段，其包含序列为SEQ ID NO.8的VL区和/或SEQ ID NO.9的VH区。
4. 一种抗体或其抗原结合片段，其包含序列为SEQ ID NO.10的H链和/或SEQ ID NO.11的L链。（以上，可根据具体情况调整各级之间的引用关系）
那么，对于此种层级结构，专利法第26条第4款规定的支持性，即权利要求应当得到说明书的支持，常常是审查和后续专利纠纷中面临的一个焦点问题。以下借助两个案例，对该问题进行浅析。
案例1
在权利要求1中，采用第1层级，利用抗原表位对抗体进行了限定。
审查员认为：
实审中，审查员认为，本领域技术人员知晓，抗体分子的结合有可能导致抗原决定簇或表位周围构象、序列或结构的变化或修饰，从而导致无法预期所概括的抗体分子均能引起较小的CD3（抗原）构象改变进而实现特异性结合，因此权利要求1得不到说明书的支持。
申请人争辩：
1）发明人的贡献在于，发现了一种具体的表位，该表位在抗体结合时根除了现有抗体的不足；
2）在说明书实施例9中制备了29种具体的抗体分子，实施例10中验证了这些抗体的特异性结合；
3）基于以上公开内容，权利要求1能够得到说明书的支持。
审查员接受了申请人的争辩意见，并授予专利权。
案例2
在权利要求1中，同样采用表位序列对抗体进行了限定。
审查员认为
然而，审查员坚持认为，采用表位对抗体的限定属于功能限定而非结构限定，而此功能是由说明书实施例中具有特定氨基酸序列的抗体完成的（该说明书中提供了5种具体的抗体分子），本领域技术人员不能明了此功能还可采用说明书中未提到的其他代替方式来完成，因而权利要求1概括了申请人推测的内容，其效果难以预先确定和评价，导致权利要求1得不到说明书的支持。
经过与审查员的多次沟通，申请人采用了第2层级，利用CDR序列对抗体进行进一步限定，审查员接受了这种方式。
导致上述两种不同结果，申请文件披露内容的差别是一个重要原因。为了获得更有利的专利权和专利束，申请人可考虑：
1）样本量样本量样本量。对于一个新的抗原表位，在说明书给出具体序列的同时，还应提供与之结合的尽可能多的具体抗体的试验例。
同时，为了给第1层级限定方式（审查员称之为功能性限定）留下争辩的空间，还可在说明书中进一步披露表位结构与抗体特异性结合以及之后对抗原的阻遏作用之间的关联关系或者作用机制。
2）根据说明书公开的内容，为权利要求书设置合理的保护层级，推荐在从属权利要求中单独要求保护实施例中具体验证的抗体分子。
当然，如果幸运地发现了可作为靶点的新抗原，则可以在上述第1层级之前加一个层级（第0层级），可撰写为“一种抗体或其抗原结合片段，其特异性结合抗原X”，这将可能获得最大程度的保护。
3）在通过缩小范围获得授权时，可考虑分案申请，以期后续获得更有利的保护范围。
4）另外，在目前的层级结构中，还可加入其它权项，保护杂交瘤、核酸序列、表达载体、转染的宿主细胞、功能性限定的抗体（如与表位的结合常数）等等。
同时，为了延长抗体核心专利的保护期，可后续提交衍生专利，例如纯化方法、新型抗体（如嵌合抗体）、抗体修饰（如糖基化）、药物制剂、组合治疗、第二药用等等。
