发布时间: 2023-02-28
作者：付文川 专利代理师
根据“国家知识产权局关于修改《专利审查指南》的公告（第391号）”的通知，自2021年1月15日起，新修改的《专利审查指南》正式施行。
在该版《专利审查指南》第二部分第十章第9.4.2.1节中，将“(5)单克隆抗体”修改为“(6)单克隆抗体”，并将整体内容进行了如下修改：
“(6)单克隆抗体
如果抗原是已知的，采用结构特征表征的该抗原的单克隆抗体与已知单克隆抗体在决定功能和用途的关键序列上明显不同，且现有技术没有给出获得上述序列的单克隆抗体的技术启示，且该单克隆抗体能够产生有益的技术效果，则该单克隆抗体的发明具有创造性。
如果抗原是已知的，并且很清楚该抗原具有免疫原性(例如由该抗原的多克隆抗体是已知的或者该抗原是大分子多肽就能得知该抗原明显具有免疫原性)，那么仅用该抗原限定的单克隆抗体的发明不具有创造性。但是，如果该发明进一步由其他特征等分泌该抗原的单克隆抗体的杂交瘤限定，并因此使其产生了预料不到的效果，则该单克隆抗体的发明具有创造性。”
可见，修改后的指南除了对已存在的规定进行了细化（限定仅用该抗原限定的单克隆抗体的发明不具有创造性）并仅保留了涉及用相应杂交瘤进行限定的特征（而非原来模糊规定的“其他特征”）外，新增加了一类针对已知抗原的抗体可以具有创造性的情形，即，“决定功能和用途的关键序列上明显不同，且现有技术没有给出获得上述序列的单克隆抗体的技术启示，且该单克隆抗体能够产生有益的技术效果”的情况下，该抗体具有创造性。由于上述修改的规定在审查实践中没有实质性改变，因此，本文只针对新增规定在实践中的施行情况进行讨论。
目前，上述新增规定已经施行了两年多的时间，应该有相当数量的保护抗体的专利申请收到了审查意见通知书。本文根据笔者近期收到的审查意见通知书中提出的审查意见进行了初步的归纳总结，希望能够对发明人、申请人今后的研发、申请工作有所裨益，也希望能够给同行提供一些素材，以供大家共同探讨。
（一）新增规定降低了抗体权利要求的创造性要求
审查指南中新增规定中的“决定功能和用途的关键序列”通常是指抗体的互补决定区（complementarity determining region，CDR），当在人源化抗体的情况下，抗体框架区（framework region，FR）也有可能被认为是决定功能和用途的关键序列。
与修改前的审查指南对针对已知抗原的抗体的创造性评价标准（由其他特征进一步限定并因此使其产生了预料不到的技术效果）相比，新增规定实际上大大降低了相关抗体申请的创造性要求。原规定中的“其他特征”在现实中也通常为抗体的CDR序列，而按照原规定，还需要“产生了预料不到的技术效果”，这比新增规定中要求的“产生有益的技术效果”明显要严苛得多。
笔者在实际的代理工作中也明显感觉到了新增规定所产生的立竿见影的效果。只要请求保护的抗体的CDR序列与现有技术实质性不同，国知局审查员都会认可其创造性，而不会去比较其与现有技术抗体的技术效果的优劣以体现预料不到的技术效果。
由于目前抗体权利要求的创造性要求门槛的降低，一个显而易见的趋势将是，针对已知抗原，尤其是针对治疗和/或诊断领域有用的已知靶抗原的抗体专利将大量涌现。如何从这些大量授权的专利中筛选出真正具有产业化价值的专利将极大地考验相关产业的工作人员的甄别能力。
（二）新增规定造成了外溢影响
尽管审查指南的新增规定针对的是靶向已知抗原的抗体，但是，根据这两年多来的实际审查结果来看，其影响并未局限于靶向已知抗原的抗体，而是对靶向新抗原的抗体也造成了重要影响，尤其是对权利要求的保护范围以至于单一性都造成了影响，产生了真正的牵一发而动全身的效果。
对于针对新抗原的抗体，审查指南的规定本身没有变化，只在《专利审查指南》第二部分第十章第9.4.1节中提及“如果抗原Ａ是新的，那么抗原Ａ的单克隆抗体也是新的。”然而，在审查实践中，针对新抗原的抗体权利要求的支持性问题以及单一性问题的审查却明显严格了很多。
1、对针对新抗原的抗体的支持性问题审查的影响
在新增规定出台之前，国知局对针对新抗原的抗体权利要求是否得到说明书支持的认定标准是，如果确认了所针对的抗原确实是申请人首次发现的，则用该抗原靶向性限定的整个保护范围都认为得到了说明书的支持。授权的该类权利要求的保护范围通常如下所述：“一种抗体，其特异性靶向X抗原”。相关授权专利可以参见例如CN1159333C（权利要求9：抗权利要求2的多肽的抗体）、CN109554352B（权利要求4：以权利要求1所述塞尼卡谷病毒SVV-ZM-201801为免疫原制备的特异性抗体）、CN110204607B（权利要求3：利用权利要求1所述的抗Mrgprx2抗体的优势抗原表位多肽为抗原制备的鼠单克隆抗体）等。
然而，在上述新规定施行之后，相应的认定标准大幅提高了。截至目前，大多数的国知局审查员认可的此类权利要求的支持范围都仅局限于涉案申请说明书实施例中具体制备出的抗体序列，用鉴定出的所述抗体的六个CDR序列限定的抗体或其抗原结合片段是这些审查员所能接受的最大保护范围，而根本不考虑其所针对的抗原是否是发明人/申请人经过大量的研究才发现的新抗原。审查员所给出的只认可具体抗体得到了说明书支持的理由就是近些年来涉及氨基酸序列或核苷酸序列的专利申请中基本都会涉及的理由，即，氨基酸序列与其空间结构和/或生物活性间的对应关系具有不可预测性。
之所以说是“大多数的国知局审查员”是因为笔者大致检索了2021年1月15日后授权的此类专利申请，发现了至少十几个已授权专利的权利要求仍然涉及用新抗原（表位/免疫原性肽）结合特异性限定的抗体。例如，在2022年3月22日授权公告的CN107810193B中，其权利要求1涉及“一种肽或其药学可接受的盐，所述肽由氨基酸序列SEQ ID NO: 142组成”（涉及新抗原的权利要求），权利要求5涉及“一种可溶的或膜结合的抗体或其片段，其特异性地识别根据权利要求1或2所述的肽或与MHC分子结合时权利要求1或2所述的肽。”
笔者不清楚造成上述审查标准不一的原因是否是国知局内部对此类权利要求的审查尺度意见不一。但无论如何，笔者还是希望国知局能够统一此类申请的审查标准，以使代理师和申请人可以合理确定可授权的范围。
从本领域技术人员的角度而言，将新抗原的抗体的保护范围局限于具体抗体或具体CDR的限定是否与发明人的贡献相匹配呢？众所周知，人类基因组计划在2003年4月14日就已经完成了，相应的，人类基因组的蛋白编码基因也都被揭示了，尽管其数量从最初预测的10万个逐步缩减到1.9万个，但不可否认的是，所有可能的蛋白甚至是其所包含的免疫原性肽或表位绝大部分都已经被公开了。因此，在十几年之后的现在，能够发现新的抗原或抗原表位无疑是很困难的，需要付出过度的劳动和/或创造性的劳动。然而，当抗原的序列被公开，获得该抗原的抗体的工作就相对容易很多了。新增规定仅认可具体例证的抗体，对此类申请的发明人而言，确实是贡献大于所得。
2、对针对新抗原的抗体的单一性问题审查的影响
针对新抗原的抗体权利要求，笔者还遇到不具有单一性的审查意见。
例如，在一个申请中，审查员指出了这样的审查意见：“按照抗体的不同氨基酸序列划分，权利要求5-109存在以下21组发明：
发明1…涉及…抗体为mAbO45。
发明2-21：涉及…抗体分别为mAb 5El、mAb 1F2…mAb 002。
上述发明之间相同或相应的技术特征为特异性结合分拣蛋白D区的抗体，能够抑制或减少PGRN与分拣蛋白结合，即21组抗体之间具有共同的性能。然而，本领域一般认为轻链和重链的6个CDRs共同构成抗体的最小功能结构，上述21组发明涉及的抗体之间不具备相同的CDRs，因此21组抗体之间不具备对其共同性能必不可少的共同的结构，不属于根据生物领域的知识可以公认的同一化合物类别。因此，上述21组发明在技术上不互相关联，不属于一个总的发明构思，权利要求5-109不具备单一性。”
尽管这样的单一性审查意见可以通过提交分案申请的方式予以解决，但是，提交一项或多项分案申请一则会给申请人造成严重的经济负担，另外由于分案从头开始审理，从而导致专利的有效保护期被缩短，损害了申请人的权益。根据笔者所检索的结果，欧美专利局并未有类似缺乏单一性的审查意见。
笔者认为，在修改后的审查指南对针对已知抗原的抗体申请的创造性要求大大降低的情况下，对针对新抗原的抗体申请的单一性提出上述审查要求似乎是不恰当的，不符合专利法第一条规定的“保护专利权人的合法权益，鼓励发明创造，推动发明创造的应用，提高创新能力，促进科学技术进步和经济社会发展”的根本目的。
另外，笔者认为，即使将涉及此类抗体的技术方案视为马库什要素，它们也满足了马库什权利要求具有单一性的全部要求。这些抗体既具有共同的性能或作用（即，结合该新抗原以及相应的生物活性），也属于公认的同一化合物类别，其每个成员也都可以互相替代，而且可以预期所要达到的效果是相同的。因此，符合马库什权利要求具有单一性的要求。笔者的这个结论并非一家之言，而是本领域长期以来形成的共识。例如，在国知局发出的复审决定第92710、118807、124888、180535中都反复确认了针对新抗原的抗体间具有单一性。因此，笔者对国知局审查员质疑此类权利要求单一性的审查意见持保留态度并恳请国知局能对此问题做出更明确的审查指导。
综上，尽管2021年1月15日开始施行的审查指南仅是对涉及针对已知抗原的抗体的创造性新增了规定，但其实质性的影响超出了抗体创造性的审查，这必然将深刻地影响该领域的科研开发、市场推广等诸多事宜。笔者建议发明人、申请人针对上述新规定及时调整自己的研发、申请策略，以更好地适应这个新形势。
