发布时间: 2020-02-25
作者：李瑞丰 项目总监、高级专利代理师、副研究员
2020年2月3日，星期一，进入武汉封城的第十二天，新冠病毒感染的确诊人数再度增长，累计死亡病例达361例，已经超过了自2002年末至2003年8月的全国累计非典死亡病例349例。
这一天，全国各地陆续延长春节假期，以防止因大量人群返城造成二次传染扩大，同时，全国各地的公司，包括全北京市各大小知识产权代理机构，纷纷开启远程办公模式。也就是在这一天，在全国人民宅家神器的微信群里，无一例外纷纷转发一则关于美国总统特朗普下令特批豁免中国免费使用药物专利的消息，虽然已被“辟谣”，但也有人对此拍手称快，认为挽救此次疫情的神药已经出现，同时也有人强烈表示质疑：
美国感染8例，只用此药物治愈了1例，靠谱么？
传言中所指的能够治疗新冠病毒的神药，他的中文名称叫：瑞德西韦。作为知识产权界专利圈医药领域的一名老兵，我顺手就打开了各种工具库，到底要看看这个惊动了美国总统的神药有多神？
一、瑞德西韦它是谁？
瑞德西韦，英文名称Remdesivir (研发阶段代码：GS-5734), 是 Gilead Sciences, Inc.（以下简称“吉利德公司”）开发的一款类核苷酸类似物前体抗病毒药物，具有抗病毒活性的特点。当年开发时主要想针对埃博拉病毒和马尔堡病毒, 随后又发现它可用于抗击其它多种冠状病毒的感染，比如MERS。我们知道，药物能发挥其生物学效应取决于其成分，特别是小分子药物，其药效与结构密切相关。下面这个就是瑞德西韦的药物分子式：
他的化合物名称是：2-ethylbutyl (2S)-2-[({[(2R,3S,4R,5R)-5-{4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}-5-cyano-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(phenoxy)phosphoryl)amino]propanoate
核苷酸类似物是医学界常见的一类抗病毒药物，这个家族里还有：用于抗艾滋病毒（HIV）的齐多夫定（Zidovudine）和抗乙肝病毒（HBV）的恩替卡韦（Entecavir）。类核苷酸药物的作用机理主要是其天然核酸相似的结构能够与病毒的聚合酶结合，从而干扰聚合酶的活性，阻断病毒的复制。
二、瑞德西韦的新药开发的“漫漫征途”走到哪里了？
瑞德西韦主要通过干扰病毒的nsp12聚合酶达到抑制病毒在体内复制和增殖的目的，即使是在病毒具有完整的外显子校正活性的环境下也能做到阻断病毒复制。拥有瑞德西韦的美国吉利德公司早在2006年就公开了一代号为39的化合物，但彼时该药物活性不够强，并具有很强的毒性。
直到2012年，美国吉利德公司又发表了其关键化合物GS-441524的相关报道，GS-441524显示了广泛的抗病毒活性，针对HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有疗效。瑞德西韦正是由GS-441524磷酸化而来，其在针对一种鼠冠状病毒MHV的实验中体现出了更强的体外活性，更好的细胞渗透性，因而吉利德公司对其进行了全方位的研究，并推进了瑞德西韦的人体临床试验。
瑞德西韦目前尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实，再加上以往的临床试验的适应症都是针对埃博拉病毒，在用于当前的新冠病毒的治疗前，瑞德西韦还有很长的路要走，包括对2019-nCov的抑制作用。目前我们已经看到的消息是，瑞德西韦计划从2020年2月3日开始在中国开展三期的临床研究，由中日友好医院牵头，进行针对270个新冠肺炎患者的多中心随机双盲安慰剂对照临床试验。不管怎样，在没有治疗新冠肺炎的特效药上市之前，这样的消息还是让我们充满了期待。
三、瑞德西韦真的是冠状病毒的克星吗？
根据目前掌握的信息可知，在体外试验中，瑞德西韦对多种病毒都有抑制作用，包括埃博拉病毒、冠状病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。但瑞德西韦针对埃博拉病毒II期临床的实验结果并不理想，相比对照的两个单抗药物，受试的死亡率明显较高（ClinicalTrials : NCT03719586)。
但这些临床试验至少证明了瑞德西韦的安全性是可以接受的，人体可以耐受，且接受治疗的4周内的副作用温和，由此奠定了将瑞德西韦用于其他临床试验的基础。
1、动物试验显示出对于Mers-cov（中东呼吸综合征病毒）显著的效果。
从美国吉利德公司已公开的专利文献所记载的动物实验数据来看，在给予瑞德西韦3天后病毒模型动物体内大量的MERS-CoV病毒载量开始下降，在给予药物5天后，动物呼吸道中的病毒RNA显著降低。
2、瑞德西韦在针对埃博拉病毒的临床试验数据并不尽如人意。
2019年12月，MulanguS等人根据上述本品的NCT03719586临床试验发表一篇文献，其中报道了在死亡率方面，MAb114和REGN-EB3组结果优于ZMapp组和redesivir组。相比对照的两个单抗药物，受试的死亡率明显较高。因此，或出于对患者有利的考虑，数据和安全监察委员会建议，在接下来的试验中，患者只被分配到效果较好的MAb114和REGN-EB3组。（ClinicalTrials : NCT03719586 )。
针对埃博拉病毒的临床实验目前仍在进行中（如下图），预计将于2023年完成。
四、瑞德西韦用专利圈了哪些地？
作为专利从业者，我对吉利德公司关于瑞德西韦的专利布局更为关注。早在2011年，吉利德公司就申请了化合物专利，并通过52件同族进行了从技术到区域的全面布局，涉及41个国家、地区和专利组织，除药企传统布局的中美欧日韩以外，还在一些发展中国家，如古巴、智利、秘鲁、越南、菲律宾、黑山、萨尔瓦尔、摩尔多瓦等国家进行了布局；同时，从2013年开始布局针对病毒感染适应症的用途专利，近年来又布局了药物的盐及晶型以及制剂专利。其中化合物、制药用途、盐/晶型等均在中国进行了布局。
其中，与这次爆发流行的新冠肺炎相关的2019-nCov相关且最为关键的几个专利如下：
虽然，针对冠状病毒适应症的CN108348526A专利尚未在中国获得国家知识产权局的授权，但药物能发挥作用，与其结构密切相关，由于其核心化合专利CN103052631B在中国已获得授权且有效，根据中国专利法的规定，中国药企需要获得美国吉利德公司的许可方能生产该结构的药物化合物。
五、我国药企目前能否对瑞德西韦进行仿制？
答案是否定的，至少目前我国药企尚不能针对瑞德西韦进行仿制药申报。但原因并不在于美国吉利德公司的专利上。
仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。进行质量和疗效的一致性评价，就是要求对已经批准上市的仿制药品，在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可以相互替代，这样有利于节约社会的医药费用。
但由于目前瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，因此“原研药品”就不存在。我国药企即便现在要防制，都将无法找到参比制剂。
当然我国的药企现阶段也是可以开始着手准备“仿制”的，就像2005年流感大爆发时，为了避免专利权被强制许可，罗氏制药主动允许上药集团在可能来临的流感大暴发时生产奥司他韦，随后又授权了东阳光公司。中国药企可以持续关注事态发展。
六、瑞德西韦多久能正式进入中国市场？
根据2005年11月18日颁发的《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》中所指出的：“存在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，国家食品药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序和要求。”
因此，瑞德西韦可按照特别审批程序进行临床试验申请。此外，文件要求“国家食品药品监督管理局受理突发公共卫生事件应急所需防治药品的注册申请后，应当在15日内完成首轮技术审评工作”，“技术审评工作完成后，国家食品药品监督管理局应当在3日内完成行政审查”。据知情人士指出，药监局已组织多次专家会议讨论，该品种于2月1日完成临床试验的申报，2月2日已正式受理，处于技术审评阶段，推测最快于2月中旬获批国内临床试验。
围绕瑞德西韦国内拟开展两项在2019-nCoV受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照III期研究，分别为针对轻-中度和重度患者，各拟入组两百多例受试者。如果临床试验风险获益明显，那么该品种的上市申请推测可能最快6月份获批。但值得注意的是，目前本品的I期和II期试验均在境外完成，可能会适当豁免在中国临床试验要求，国内仅开展一项III期临床试验，尚需证明其种族差异性。但虽然国家药监局特事特办加速审批，但并非降低评审标准，因此本品能否最终获批还要基于得到的安全有效性数据进行全面的评价。
2月3日晚间，好消息传来，中日友好医院的一名重症患者，瑞德西韦用药不到24小时，肺功能恢复了96%。虽然此消息尚未得到官方确认，但这确实是这些阴霾的日子以来，我们听到的最好的消息了。
