浅谈药物晶型专利申请文件的撰写问题

作者：司丽琦  专利代理师

摘要：

相对于化合物专利而言，晶型专利是一种特殊且重要的药物次级专利，是药企延长核心专利生命周期和设置技术壁垒的常用手段。本文旨在通过对理论知识和自身实务经验的总结，就药物晶型专利申请文件的撰写问题提供一些参考性建议，以期能够为申请人和业内同行提供有益借鉴。

关键词：药物晶型、晶型专利、专利申请

一、晶型专利中易混淆的基本概念和问题

1）晶体VS.晶型VS.晶形

晶体（crystal）是有明确衍射图案的固体，其原子或分子在空间按一定规律周期重复地排列，而晶型（polymorph）是指同一物质晶体构象的差异或者是内部分子排列方式的不同而形成的不同固体状态；此外，在申请文件中，还会遇到晶形（morphology），其指晶体的外观形态。无论是撰写或是实审过程中，都应明确这些概念的不同，避免混淆。

2）晶型种类的区分

常见的晶型种类包括：分子有序排列与多晶型、分子无序排列与多晶型、药物分子构型与多晶型、构物分子构象与多晶型、水合物、溶剂合物。此外，与药物注册相关的技术指导原则一般将多晶型概括为晶体状态、无定形状态、溶剂化合物和水合物。在选择晶型专利的保护主题时，需注意各种晶型的区别，从理化性质上区分不同晶型种类的保护重点。

3）晶型药物vs.药物多晶型

通常所说的晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物。而药物多晶型是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。两者在本质上是不同的，应注意区分。

4）制备方法和表征方法

常见的晶型制备方法主要有溶剂结晶法、喷雾法、熔融结晶、压力转晶法等。常用的晶型表征方法主要包括X射线衍射（包括单晶衍射和粉末衍射）、红外光谱热分析（差热扫描分析DSC和热重分析TGA）、拉曼光谱核磁等。其中，X射线衍射是晶型专利中表征的常用的手段，也是表征晶型最有说服力的方法。

5）理化性质

晶体结构可以决定其固有的物理性质，如：热力学稳定性、非吸湿性、非针状形态（可决定流动性）。晶体的外观形态会影响其流动性，如非针状比针状流动性好。结晶产物的外观（即晶形）并不是由晶体的晶型本身决定的，而是由制备方法等外部条件决定的。对于已知化合物或盐型的新晶型，其本身的物理性质不能成为具有创造性的理由，除非其在制备的操作步骤或溶剂选择等其它参数条件的控制上有苛刻的、不可预期的要求。如果本领域技术人员在实际制备过程中很容易就能够获得该晶型及其性质，则不能支持这种晶型具有创造性。

在晶型专利中，技术效果评价可以考虑的方面有很多，如：吸湿性、流动性、稳定性、可加工性、过滤性、沉降性、纯度（溶程短可以表明晶体纯度高）、生物利用度、溶出速率、溶解度等。无论是撰写申请文本或是在实质审查过程中，要善于抓住突出的技术效果，同时不放过任何可作为发明点的技术效果，挖掘技术方案的潜在价值。

二、晶型专利的常见争议点

1）关于表征方法

一般晶型专利中，申请人常采用的权利要求撰写方式为列举所要保护晶型的特征峰、衍射角等，并在说明书附图中附上完整的X射线衍射峰，但在权利要求中是否必须要采用完整的X射线衍射峰对晶型进行表征呢。

通常认为，当说明书中记载的是X射线单晶衍射技术时，权利要求中采用空间群和晶胞参数相结合表征晶体结构，或者采用空间群、晶胞参数、晶胞内分子数相结合表征晶体结构，应当是符合A26.4款的规定；当说明书中记载的是X射线粉末衍射技术时，权利要求中采用晶体XRPD图（数据）和靶金属相结合表征晶体结构，是符合A26.4款的规定的（因为特征图谱仅与靶金属的种类有关，常用的铜靶或钼靶，两种靶金属对应的波长、2θ不同，导致的测定晶体结构的图谱中衍射峰的位置也是不同的）。

此外，在进行XRD图谱比对时，通常会对两点存在争议和分歧：峰强度在晶型判断中的作用以及小角度峰位置的匹配。也就是说：在考量峰的强度、峰位置、小（低）角度峰时，哪些因素是决定性考量因素，哪些是辅助考量因素？笔者总结实际案例得出晶体鉴定中的一些重要考量因素如下：

首先，X粉末衍射图对于不同晶型结构的鉴定具有决定性的地位，是化合物晶体的指纹图谱；其次，晶体物质的鉴别可通过比较供试品与已知物质的衍射图完成（即判断供试品是否具备新颖性）；各衍射线的衍射角（2θ）、相对强度和面间距是进行鉴别的依据；衍射线位置匹配是第一位的，强度匹配是第二位的，d值的误差允许范围为±0.02Å；0度~5度（2θ）范围内的小角度峰具有较重要的鉴定价值的判断标准，此外，还要遵循整体匹配原则。

2）晶型专利的两大难关——“推定不具备新颖性”、“可预期的效果”

无论是在实审阶段还是在无效阶段，对于晶型专利，申请人常遇到且很难克服的问题主要有两种类型：

一种是该晶型被“推定不具备新颖性”，其是指在实审阶段，证明所要求保护的晶型与现有技术中的晶型不同的举证责任在于申请人，即使现有技术只公开了制备方法，申请人也要证明该现有技术制备出的产物与该申请所要求保护的晶型不同，否则不具有新颖性；另一种是指，除非要求保护的晶型与现有技术中的晶型相比产生了预料不到的技术效果，否则不具有创造性。

对于第一种情况，笔者认为，对于申请人或代理人而言，在撰写前期应重视对最接近的现有技术的检索，充分比较本申请与现有技术的技术效果的不同，并在申请文件中着重对差异的技术效果的描述，提供相应的实验证据。在晶型专利审查的过程中，审查员经常会就一种晶型对于现有技术中没有公开表征数据的固体形态是否有本质区别提出质疑。此时如果在撰写申请文本的时候已经将现有的固体形态的XRPD，IR和DSC等数据作为对比写入说明书中，则可以更好的论证新晶型的新颖性。

对于第二种情况，应当理解，在化学领域中，化合物所表现出的主要活性与其化学结构密切相关，而在化学结构相同前提下的不同晶型仅是在化合物微观空间结构上存在不同，这种不同通常并不会定性地改变化合物的活性。

在此情形下，要使得到的化合物晶型取得专利权的独占性保护，必然要求该化合物晶型应当相对于与之结构接近的已知化合物或已知晶型能够具有预料不到的技术效果，这样才能满足专利法对创造性的要求。因此，在撰写申请文件时，应注意强调“1+1>2”的描述，也即尽量强调并体现能够达到“预料不到的技术效果”的技术特征或技术特征的组合，以克服将来可能出现的创造性问题。

例如，假设某专利申请中，使用对比文件中的制备方法只能得到纯度为97．5%的产品，不能作为原料药使用，还需要进一步进行精制等处理，而使用该专利申请文件中的方法得到的新晶型的纯度能够达到99．9%，完全能够符合评审中关于原料药杂质含量的质量要求，可以作为原料药。则这种技术效果的提升虽然看似微小，实际却解决了本领域难以解决的问题，应该被认为具有创造性。

又如，根据公知常识，药物的稳定性和溶解度是一对相互制约的矛盾，而如果某新晶型可以同时提高药物的稳定性和溶解度，并且有实验数据的支持。也应该可作为具有创造性的依据。诸如此类，申请人和代理人应注意在撰写之初就埋下伏笔，以期在未来答复创造性的过程中可以得到认可。

总之，对于晶型专利的撰写而言，尤其是对于已知化合物的新晶型，其要注意两点——强调非常规的制备方法或者预料不到的技术效果；若属于新化合物的晶型，则需要重视制备方法的公开充分，以及表征手段的全面性，保证这种新晶型的唯一性和确定性。

三、总 结

对于晶型专利这类特殊且重要的药物专利来说，虽然新晶型本身的技术优异性是影响专利稳定性的决定性因素，但是专利文件的撰写质量以及相关专利的布局策略同样至关重要，只有对技术领域和撰写策略全方面掌握和考虑，才能够使晶型专利发挥其应有的价值。